ai주식/주식ai : [끝까지HIT9호] 유전자 돌연변이를 보유함에 따라 발병하는 유전성 희귀질환은 환자 증상만으로 이를 진단하기 힘든 경우가 있다. 그러다 보니 질환 발병 여부를 모른 채 살아가다 적절한치료 시기를 놓치는 많다. 대표적인 예가 '파브리병(Fabrydisease)'이다.

카지노 : 파브리병은 알파-갈락토시다제 A(α-galactosidase A)효소의 결핍 또는 활성 부족으로 인해 세포 내 당지질인 'GB-3(Globotiaosylceramide)'이 심장, 콩팥, 신경계, 혈관등 전신 기관에 축적돼 장기 손상을 초래하는 진행성 리소좀축적질환(Lysosomal Storage DiseaseㆍLSD)이다. 리소좀은 세포 내에서 탄수화물ㆍ지질ㆍ단백질ㆍ핵산 등의 분해효소를 가지고 있는 소기관인데, 리소좀축적질환이란 이 효소 중 일부가 유전자 변이로 인해 제 기능을 하지 못하는 경우 발생한다.

이 질환의 특징은 성염색체인 'X염색체'를 통해 유전된다는 점이다. X염색체에 위치한 알파-갈락토시다제 A유전자에 돌연변이가 발생하면, 정상보다 적은 활성도를띄는 효소를 만들어 낸다. 이는 부모로부터 유전될 수 있으며, 여성은 X염색체 변이 수에 따라 보인자(한 쌍의 X염색체 중 한 개만 변이)혹은 환자가 될 수 있고, 아들의 경우 X염색체 변이가 존재할 경우 무조건 환자가 된다.

파브리병은 전신에서 다양한 증상을 동반한다. 말단 통증, 복통, 설사, 구토, 고열, 각막 혼탁, 발한 장애(무한증) 등 비교적 가볍게 나타나는 증상에서부터 좌심실비후, 신부전, 뇌졸중, 허혈 등 생명을 위태롭게 할 수 있는 증상까지 발전하기도한다.

이렇듯 전신에 걸쳐 비특이적으로 발생하는 증상의 특성상실제 파브리병 환자들이 최초 진단받는 시기는 증상 발현 시기에 비해 늦는 경향이 있다. 파브리병의 진단은 △혈액 검체를 이용한 효소(알파-갈락토시다제 A의 활성도) 검사 △유전자검사 등을 통해서만 진단할 수 있기 때문이다. 학계에 따르면, 파브리병의 '초기 증상'이 나타나는 평균 나이는 남성 9세, 여성 13세로 보고되는 반면, '진단'되는 평균나이는 남성 24세, 여성 31세다.

전 세계 파브리병 유병률은 인구 11만7000명당 1명으로 알려져 있다. 이 기준에 따르면, 우리나라는 약 1000~1200명정도의 파브리병 환자가 있어야 하지만,실제 확진 환자는 200~250명에 불과한것으로 나타났다. 즉, 아직 많은 환자가 '미진단' 상태로 남아 있을 수 있다는 것이다.

파브리병의 치료 옵션은 △통증을 경감시키고 스트레스 등을 피하는 '대증요법'△정상 활성을 가지는 효소를 주입하는 '효소대체요법(Enzyme ReplacementTherapyㆍERT)'△비활성 효소들의 활성을 회복시켜주는 경구제 사용 등이 있다.

이 중 표준 치료로 사용되고 있는 치료법이 효소대체요법이다. 이 치료법은 체내 부족한 효소를 주기적으로 공급하는방법으로, 당지질 축적으로 인한 신체 장기의 손상 진행을 막아주는 것으로 알려져 있다.

대표적인 파브리병 ERT 치료제로는2014년 국내 허가를 받은 한국다케다제약의 '레프라갈(성분 아갈시다제 알파)'이 있다. 레프라갈은 인간세포주에 기반한 ERT 치료제로, 당지질의 일종인 Gb-3의 가수분해를 촉진해세포 내 농도를정상화시키는 작용기전을 가진다.

<끝까지 HIT>는 파브리병 ERT 치료제인 '레프라갈'이 가진 국내 허가 사항부터 그 근거가 되는 주요 임상 결과 그리고 임상 현장의 목소리까지 '드럭스타그램(Drug-stagram)'으로 담아봤다.

'인간세포주' 기반 ERT 치료제,투여 편의성 장점

레프라갈은 '파브리병(α-galactosidaseA 결핍)으로 확진된 환자의 장기간 효소대체요법'을 적응증으로 2014년 8월 21일 국내 허가됐다. 이후 파브리병 환자의△신장 △심장 △신경 △통증 등 요건에따른 평가 결과에 따라 사용할 수 있도록2015년 8월 1일 급여등재됐다.

레프라갈의 가장 차별화된 특징은 경쟁ERT 치료제들이 동물세포주를 활용해 생산된 치료제(성분 아갈시다제 베타)인 것과 달리 '인간세포주'에 기반했다는 것이다. 이에 레프라갈은 정상적인 체내 효소들과 유사한 당사슬을 가지고 있다.

체내 효소와 당사슬 패턴이 유사하다는 것은 평생 관리가 필요한 효소대체요법에 다양한 투여 편의성을 제공한다는 의미다. 이 패턴이 다를 경우, 치료제의 기능 저하와 면역 반응이 유발될 수 있기 때문이다.

연구 결과에 따르면, 레프라갈은 동물세포주 유래 ERT 치료제 대비 상대적으로 '약물 주입시 이상반응'이 적고, 약물에 대한 IgG 항체 형성으로 인한 면역원성 반응률이 상대적으로 낮았다.

또 레프라갈은 2주에 한 번씩 정맥 투여하게 되는데, 치료제 투입시 △항히스타민제 △스테로이드 △해열진통제 등 전처리 과정이 필요치 않아 전체 투여 시간이 40분 밖에 소요되지 않는다는 장점이 있다. 이 점은 직장인이나 학생 등 약물 투여로 긴 시간을 낼 수 없는 환자들에게 중요한 요소로 작용한다. 또 동물유래 ERT 치료제 대비 1/5 용량인 몸무게 ㎏당 0.2㎎만을 투여하면 되기 때문에 환자 부담도 적다.

10년 장기 임상 연구로 입증한효과와 안전성

파브리병은 다양한 기관에서 증상과 징후가 나타난다. 특히 파브리병 환자 대부분이 울혈성 심부전, 협심증, 좌심실 비대,고혈압 등의 심혈관 질환을 가지고 있으며, 이는 주요 사망 원인으로 알려져 있다.

레프라갈은 10년 간의 장기 임상 연구를통해 심부전, 협심증 등 심장 관련 증상의개선 또는 유지를 입증했다. 이 연구는 효소대체요법 시작 시점에 14세 이상인 파브리병 환자 중 10년 이상 레프라갈로 치료를 받은 독일 환자를 45명을 대상으로진행했다.

용어 설명
• NYHA(New York Heart Association) class
: 뉴욕심장학회 등급(심부전 중증도를 4단계로분류, 1에 가까울수록 양호)
• CCS(Canadian Cardiovascular Society) score
: 캐나다 협심증 중증도 분류(4등급으로 나눔,1에 가까울수록 양호)
• LVMI(Left Ventricular Mass Index)
: 좌심실질량지수(정상범위(성별, 나이, 해석방법 등에 따라 상이)에 근접할수록 상태양호, 이상치는 심장질환의 위험성이 있음)
• eGFR(estimated Glomerular Filtration Rate)
: 추정 사구체 여과율(수치가 낮을수록 기능정도 심각)

연구 결과, 레프라갈로 10년간 치료를지속한 환자 중 약 98%의 환자가 심부전,협심증 등 심장 관련 증상이 개선 또는 유지된 것으로 나타났다. 또 파브리병 환자의 좌심실 벽 두께 감소가 10년 동안 유지되는 것도 확인했다.

남성 환자의 경우, 레프라갈 투여 1년시점에서 좌심실 벽 두께를 2.08㎜감소시켰으며, 치료 효과를 10년 동안 유지시켰다(95% CI : -2.69~-1.46㎜, p<0.0001).여성 환자의 경우는 레프라갈 투여 1년시점에서 2.01㎜ 감소시켰다(95% CI :-2.55~1.47㎜, p<0.0001).

이런 경향은 환자의 좌심실질량지수(LVMI)가 50g/m2.7보다 큰 경우 두드러지게 나타났다. 이 기준의 남성 환자는 베이스라인 대비 투여 10년 시점에서13.55g/m2.7만큼 LVMI가 감소했다(95%CI : -23.05~4.06g/m2.7, p=0.0061).

아울러 신장 기능 정도를 나타내는 추정 사구체 여과율(eGFR)의 유지 및 개선도 확인됐다. 치료 전 eGFR 수치의 유지 및 개선도 확인됐다. 치료 전 eGFR 수치가 90㎖/min/1.73㎡ 이상인 환자에서 eGFR의 평균 연간 감소가 통계적으로 유의미하지 않았지만, 신장 기능의 저하를 막는데는 효과적인 것으로 나타났다. 반면, 신장 기능이 낮은 환자(90㎖/min/1.73㎡)에서 처음 3년 동안은 eGFR수치가 개선됐으나, 10년 후에는 초기 신장 기능 수치와 관계없이 eGFR 값이 유지됐다.

이외에도 5년간 레프라갈을 투여 받은환자들을 대상으로 한 'Fabry OutcomeSurvey(FOS)'연구를 카플란-마이어 생존분석법으로 분석한 결과, 레프라갈 투여 파브리병 남성 환자군의 기대수명 중앙값은 대조군 대비 17.5년 증가한 77.5세로 나타났다. 레프라갈의 주요 이상반응은 주입 관련이상반응이었고, 가장 흔한 증상은 오한,두통, 홍조, 피로 등이었다. 이 증상들은시간이 지남에 따라 감소된 것으로 알려졌다.

미니 인터뷰 김미현 일산차병원 순환기내과 교수

"치료제 선택, 효과·안전성이 결정적 요소"

주요 경력 사항
ㆍ2020년~현재 차의과대일산차병원 순환기내과 조교수
ㆍ2019~2020년 한양대명지병원 심장내과 임상 조교수
ㆍ2017~2019년 단국대제일병원 순환기내과 임상 조교수
ㆍ2016~2017년 연세대세브란스병원 심장내과 임상연구 조교수

파브리병은 진단 방랑을 겪거나, 치료를 주저하는 환자들이 많은 질환으로 알려져 있습니다. 그이유는 무엇인가요?

"파브리병은 발현 시기와 증상 정도에 따라 스펙트럼이 다양하기 때문에 진단까지 상당한 시간이 소요될 수 있습니다. 환자들은 최종 확진을 받기까지 여러 병원과 진료과를방문하는 등의 '진단 방랑'을 경험하며, 이 과정에서 많은 시간을 소비하게 됩니다.